У пациентов с тяжелой кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда одновременное применение верапамила и бета-адреноблокаторов или дизопирамида внутривенно в редких случаях приводило к развитию серьезных нежелательных явлений.
При одновременном применении верапамила и препаратов с отрицательным инотропным действием и/или отрицательным хронотропным и дромотропным действием (например, бета-адреноблокаторы, антиаритмические препараты, ингаляционные анестетики), следует учитывать возможность возникновения аддитивных эффектов (AV блокада, брадикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность).
При применении верапамила у пациентов, получающих гипотензивные препараты, следует учитывать антигипертензивное действие верапамила.
Одновременное применение верапамила внутривенно с препаратами, которые подавляют адренергическую функцию, может привести к усилению антигипертензивного действия.
Метаболические исследованияin vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.
В Таблице 1 представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.
Таблица 1. Возможные виды взаимодействия лекарственных средств, связанные с изменением активности изоферментов цитохрома Р450:
Препарат | Возможное лекарственное взаимодействие | Комментарий |
Альфа-адреноблокаторы |
Празозин | Увеличение Сmах празозина (~40%), не влияет на Т1/2 празозина. | Усиление антигипертензивного действия. |
Теразозин | Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах (~25%). | |
Антиаритмические средства |
Флекаинид | Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови. | См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами". |
Хинидин | Уменьшение перорального клиренса хинидина (~35%). | Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. |
Средства для лечения бронхиальной астмы |
Теофиллин | Уменьшение перорального и системного клиренса ~20%. | Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%). |
Противосудорожные/противоэпилептические средства |
Карбамазепин | Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. | Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. |
Фенитоин | Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови. | |
Антидепрессанты |
Имипрамин | Увеличение AUC имипрамина (~15%). | Не влияет на концентрацию активного метаболита дезипрамина. |
Гипогликемические средства |
Глибенкламид | Увеличение Сmах глибенкламида (~28%), AUC (~26%). | |
Противоподагрические средства |
Колхицин | Возможно повышение концентрации колхицина. Возможно увеличение AUC колхицина (~в 2 раза) и Сmах (~в 1,3 раза). | Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). |
Противомикробные средства |
Кларитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | |
Эритромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | |
Рифампицин | Уменьшение AUC (~97%), Сmах (~94%) и биодоступности (~92%) верапамила при пероральном введении препарата. | Антигипертензивное действие верапамила может уменьшаться. |
Телитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила. | |
Противоопухолевые средства |
Доксорубицин | Увеличение AUC доксорубицина (104%) и Сmах (61%) при пероральном назначении верапамила. | У пациентов с мелкоклеточным раком лёгких. |
Введение верапамила внутривенно не влияет на фармакокинетические параметры доксорубицина. | У пациентов с прогресивными новообразованиями. |
Барбитураты |
Фенобарбитал | Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз. | |
Бензодиазепины и другие транквилизаторы |
Буспирон | Увеличение AUC и Сmах буспирона в ~ 3,4 раза. | |
Мидазолам | Увеличение AUC (~в 3 раза) и Сmах (~в 2 раза) мидазолама. | |
Бета-адреноблокаторы |
Метопролол | Увеличение AUC (~32,5%) и Сmах (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией. | |
Пропранолол | Увеличение AUC (~65%) и Сmах (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией. | |
Сердечные гликозиды |
Дигитоксин | Уменьшение общего клиренса (~27%) и экстраренального клиренса (29%) дигитоксина. | |
Дигоксин | Увеличение Сmах (на ~44 %), C12h (на~53%), Css (на ~44%) и AUC (на ~50%) дигоксина у здоровых добровольцев. | В случае одновременного применения верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина. |
Другие лекарственые средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Ивабрадин | Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного понижающего эффекта на частоту сердечных сокращений верапамила к ивабрадину. | См. раздел "Противопоказания". |
Антагонисты Н2 рецепторов |
Циметидин | Увеличение AUC R-(~25%) и S-(~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S- верапамила. | Циметидин уменьшает клиренс верапамила после внутривенного введения верапамила. |
Иммунологические/имуносупрессивные средства |
Циклоспорин | Увеличение AUC, Css, Cmах (на-45%) циклоспорина. | |
Эверолимус | Эвеоолимус: увеличение AUC (в 3,5 раза) и Сmах (в 2,3 раза). Верапамил: увеличение концентрации препарата в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы (в 2,3 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса. |
Сиролимус | Увеличение AUC сиролимуса (в 2,2 раза); Увеличение AUC S-верапамила (в 1,5 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса. |
Такролимус | Возможно повышение концентрации такролимуса. | |
Гиполипидемические средства |
Аторвастатин | Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила (43%). | Дополнительная информация представлена ниже. |
Ловастатин | Возможно повышение концентрации ловастатина и повышение AUC (63%) и Сmах (32%) верапамила в плазме крови. | |
Симвастатин | Увеличение AUC (в 2,6 раза) и Сmах (в 4,6-раза) симвастатина. | |
Агонисты рецепторов серотонина |
Алмотриптан | Увеличение AUC (на 20%) и Сmах (на 24%) алмотриптана. | |
Урикозурические средства |
Сульфинпиразон | Увеличение перорального клиренса (в 3 раза); уменьшение биодоступности (на 60%). | Антигипертензивное действие верапамила может уменьшаться. |
Пищевые продукты |
Грейпфрутовый сок | Увеличение AUC R-(на 49%) и S-(на 37%) верапамила и Cmах R-(на 75%) и S-(на 51%) верапамила. Т1/2 и почечный клиренс не изменялись. | Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом. |
Зверобой продырявленный | Уменьшение AUC R-(~78%) и S-(~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах. | |
Другие лекарственные взаимодействия
Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Ритонавир и другие антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих литий внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Средства блокирующие нервно-мышечную проводимость
Верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризирующие миорелаксанты). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол (алкоголь)
Повышение концентрации этанола в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (т.е симвастатин, аторвастатин или ловастатин), необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
Средства для ингаляционной общей анестезии
При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и блокаторов "медленных" кальциевых каналов, к которым отностится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства до достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
Лекарственные средства, снижающие артериальное давление
Усиление антигипертензивного действия верапамила.
Сердечные гликозиды
Верапамил для внутривенного введения применялся совместно с сердечными гликозидами. Поскольку эти препараты замедляют AV проводимость, необходимо наблюдение за пациентами для своевременного выявления AV блокады или выраженной брадикардии.
Хинидин
Верапамил для внутривенного введения назначался небольшой группе пациентов, получающих хинидин внутрь. Имеются несколько сообщений о случаях выраженного снижения АД при одновременном применении хинидина внутрь и верапамила внутривенно, поэтому данную комбинацию лекарственных средств необходимо применять с осторожностью.
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением AV проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила (см. раздел "Противопоказания").
Ивабрадин
Одновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину.
Бета-адреноблокаторы
Верапамил для внутривенного введения назначался пациентам, получающим бета-адреноблокаторы внутрь. Необходимо учитывать возможность возникновения неблагоприятных взаимодействий, поскольку оба лекарственных средства могут снижать сократимость миокарда или AV проводимость. Одновременное применение верапамила и бета-адреноблокаторов внутривенно приводило к развитию серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с тяжелой кардиомиопатией, ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда (см. раздел "Противопоказания"). Верапамил не следует вводить внутривенно, если пациент находится на лечении блокаторами бета-адренорецепторов (за исключением лечения в отделениях интенсивной терапии).
Колхицин
Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для Р-гликопротеида (P-gp). Верапамил ингибирует CYP3A4 и P-gp. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина.
Вальпроевая кислота
Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
Никотин
Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Увеличение риск значительного удлинения интервала QT.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки ионов натрия и жидкости в организме.
Симпатомиметики
Уменьшение антигипертензивного действия верапамила.
Эстрогены
Уменьшение антигипертензивного действия верапамила вследствие задержки жидкости в организме.